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항암방사선치료 후 식도암 조직 ‘공간 지도’ 구축…방사선 저항성 연관 ΔNp63/NRF2 유전자군 ‘종양 가장자리’서 가장 높아
- 서울대병원·서울시보라매병원, 환자 56명 치료 후 수술 조직 분석해 8개 공간 영역 구분
- 퇴행 1~2등급 환자, ‘섬유-면역 영역’ 염증 관련 유전자군 점수 높을수록 진행·재발·사망 위험 커지는 경향

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[그림1] ΔNp63/NRF2 유전자군(방사선 저항성 연관 제기) 발현은 ‘종양 가장자리’에서 가장 높고 ‘기질 경계’에서 가장 낮았다.

항암방사선치료 후 식도암 조직은 같은 조직 안에서도 위치에 따라 유전자 발현이 뚜렷이 달랐다. 국내 연구팀이 환자 56명의 수술 조직을 위치별로 분석한 결과, 방사선 저항성과 연관이 제기된 ΔNp63/NRF2 유전자군은 ‘종양 가장자리’에서 가장 높고 ‘기질 경계’에서 가장 낮았다. 병리 등급만으로 경과를 가늠하기 어려운 환자 27명의 탐색 분석에서는 ‘섬유-면역 영역’의 염증 관련 유전자군 점수가 높을수록 진행·재발·사망 위험이 커지는 경향을 보였다.

서울대병원 방사선종양학과 장범섭·김학재 교수, 심장혈관흉부외과 나권중 교수, 병리과 이혜승 교수와 김병혁 전 서울시보라매병원 방사선종양학과 교수 공동 연구팀은 2005~2022년 수술 전 항암방사선치료 후 식도절제술을 받은 식도편평세포암 환자 56명의 보관 수술 조직을 분석한 결과, 이 같은 사실을 확인했다고 1일 발표했다.

식도편평세포암은 식도 점막의 편평세포에서 발생하는 암이다. 암이 식도 주변 조직이나 림프절까지 퍼졌지만 다른 장기로 전이되지 않은 국소진행성 환자 일부는 수술 전에 항암방사선치료를 받는다. 치료 후에도 종양이 남는 환자가 많지만, 남은 조직이 어떤 공간적 특성을 보이는지는 충분히 밝혀지지 않았다.

기존 단일세포 분석은 조직을 분리해 측정하므로 유전자 발현이 조직의 어느 위치에서 나타나는지 알기 어려웠다. 연구팀은 위치 정보를 유지한 채 유전자 발현을 측정하는 공간전사체 기술(Visium)을 활용했다.

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[그림2] 항암방사선치료 후 식도암 수술 조직의 공간전사체 지도. A·B는 유전자 발현 군집, C·D는 8개 공간 영역, E는 환자 56명별 영역 구성 비율을 보여준다.

연구팀은 환자 56명의 수술 조직에서 확보한 조직 마이크로어레이를 분석해 조직을 8개 공간 영역으로 구분했다. 이 가운데 10명 이상에서 관찰된 5개 주요 영역은 ▲종양 가장자리 ▲섬유-면역 영역 ▲기질 경계 ▲점막 이행 영역 ▲스트레스 반응 영역이었다. ‘섬유-면역 영역’은 환자 조직의 평균 53.0%를 차지해 가장 넓은 영역으로 나타났다.

연구팀이 5개 주요 영역에서 37개 유전자군의 발현 점수를 비교한 결과, 37개 유전자군 모두 영역에 따라 통계적으로 유의한 차이를 보였다.

특히 ΔNp63/NRF2 유전자군은 ‘종양 가장자리’에서 가장 높고 ‘기질 경계’에서 가장 낮았다. 

연구팀은 이러한 공간적 특성이 환자의 실제 치료 경과와 연관되는지도 분석했다. 병리학적 퇴행 등급(수술 조직에서 암이 얼마나 사라졌는지 0~3등급으로 평가하는 지표) 가운데, 기존 등급만으로는 장기 경과를 예측하기 어려운 1~2등급(잔여 암) 환자 29명 중 ‘섬유-면역 영역’이 확인된 27명을 집중적으로 살폈다.

그 결과, ‘섬유-면역 영역’의 염증, ΔNp63/NRF2, SPP1, 다중 방사선 저항성, 발암성 전사인자 관련 유전자군 5개는 점수가 높을수록 진행·재발 또는 사망 없이 지낸 기간(무실패생존기간)이 짧은 경향을 보였다. 유전자군 점수가 표준편차 1만큼 높아질 때 진행·재발 또는 사망 위험은 1.76~2.53배 높았으며, 염증 관련 유전자군에서 2.53배로 가장 큰 연관성이 관찰됐다.

전체 환자에서도 비슷한 경향이 나타났다. ‘섬유-면역 영역’을 평가한 52명에서 SPP1·ΔNp63/NRF2 관련 유전자군 점수가 높을수록 전체 생존과 무실패생존, 국소 재발·원격 전이 없는 생존이 불리한 경향을 보였으며, 위험은 1.36~1.62배 높았다. 다만 연구팀은 이번 분석이 치료 후 조직을 대상으로 한 초기 탐색 연구인 만큼, 향후 추가 연구를 통해 검증해 나갈 후보로 제시했다고 설명했다.

장범섭 교수(서울대병원 방사선종양학과)는 “이번 연구는 항암방사선치료 후 식도암 조직의 공간 지도를 구축하고, 종양과 주변 조직이 위치에 따라 서로 다른 분자적 특성을 지닌다는 점을 밝혔다”며 “식도암의 치료 후 미세환경을 이해하고, 향후 정밀의학 연구를 발전시키는 데 의미 있는 기반이 될 것”이라고 말했다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘npj Precision Oncology(IF 9.9)’ 최신 온라인판에 게재됐다.

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[사진 왼쪽부터] 서울대병원 방사선종양학과 장범섭·김학재 교수, 심장혈관흉부외과 나권중 교수, 병리과 이혜승 교수