서울대병원, 혈액 속 ‘면역 바코드’로 뇌전증 읽어낸다
- 혈액 내 면역세포(T세포) 분석으로 뇌전증 진단 마커 발굴...진단부터 뇌 위축 예측까지
- 난치성 뇌전증일수록 특정 면역세포 집중 증식해 다양성 감소... AI 진단 정확도 80%

장시간 걸리는 뇌파 검사나 고가의 MRI 촬영 없이, 뇌전증 환자의 피를 뽑아 그 속에 있는 면역세포를 분석하는 것만으로 질환을 감별하고 뇌의 구조적 위축까지 예측할 수 있는 새로운 길이 열렸다. 혈액 기반의 새로운 접근을 통해 드러난 전신 면역 패턴의 변화가 뇌전증 진단 및 뇌 위축과 깊은 연관이 있음을 세계 최초로 규명한 것이다.

서울대병원 신경과 주건·이상건 교수, 중환자의학과 신용원 교수, 입원의학센터 홍상빈 교수(現 임상유전체의학과) 공동 연구팀은 뇌전증 환자와 건강한 일반인 총 100명의 말초혈액을 채취해, 혈액 내 면역세포인 ‘T세포’가 가진 고유한 수용체 서열을 대규모로 분석해 이 같은 사실을 확인했다고 26일 밝혔다. 

뇌전증은 뇌 신경망의 비정상적인 전기 활동으로 경련과 발작이 반복되는 복잡한 신경 질환이다. 그동안 주로 뇌 자체의 문제로만 여겨졌으나, 최근에는 전신 면역 체계의 이상이 발병에 깊이 관여한다는 사실이 속속 밝혀지고 있다. 그러나 현재 질환을 진단하고 중증도를 평가하려면 긴 시간이 걸리는 복잡한 검사에 의존해야만 해, 간편한 혈액 검사 방식의 진단 지표 도입이 절실한 상황이었다.

이에 연구팀은 외부의 병원균과 싸우는 우리 몸의 핵심 방어군인 T세포에 주목했다. 혈액 속 T세포 표면에는 적을 식별할 수 있는 고유한 유전자 서열 구조인 수용체(TCR)가 존재하는데, 이는 마치 상품마다 각기 다른 정보를 담고 있는 바코드와 같아 일종의 ‘면역 바코드’로 불린다. 평상시 건강한 사람의 혈액에는 다양한 적에 대비하기 위해 수많은 종류의 면역 바코드가 골고루 존재한다. 그러나 몸속에 특정 병원균이 침입하여 이를 인식한 맞춤형 T세포 군대만 비정상적으로 집중 증식하게 되면, 한정된 혈액 내에서 전체 면역 바코드의 가짓수와 다양성은 오히려 줄어드는데 이를 면역학적으로 ‘클론 확장(Clonal expansion)’ 현상이라 한다.

연구팀은 뇌전증 역시 전신적인 적응면역 체계의 활성화를 동반하는 질환이라면, 환자의 혈액 속에서도 이처럼 특정 면역 바코드만 비정상적으로 증식하여 전체적인 다양성이 감소하는 현상이 관찰될 것으로 가설을 세웠다.

이를 확인하기 위해 연구팀은 뇌전증 환자 45명과 건강한 대조군 55명 등 총 100명의 말초혈액을 채취해 심층 분석을 진행했다. 특히 뇌전증 환자군은 ▲약물 조절 양호 환자(WCE) 14명 ▲난치성 환자(DRE) 22명 ▲신경염증 관련 환자(NIE) 9명으로 세분화해 질환의 중증도에 따른 차이를 살폈다.

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[그림1] 건강 대조군과 뇌전증 환자군의 면역 바코드 비교. 건강 대조군에 비해 뇌전증 환자군(특히 약물 난치성 및 신경염증 관련 뇌전증)에서 전반적인 면역 다양성은 뚜렷하게 감소(파란색 박스)하는 반면, 특정 면역세포의 비정상 증식은 가파르게 증가(빨간색 박스)하는 상반된 양상을 보였다.

이어 연구팀은 T세포 수용체의 유전적 구성을 차세대 염기서열 분석법으로 정밀 비교했다. 분석 결과, 실제 뇌전증 환자군은 건강한 대조군에 비해 전반적인 면역 바코드의 다양성이 현저히 낮았다. 특히 약물이 듣지 않는 난치성 환자나 신경염증을 동반한 환자일수록 특정 면역 바코드만 집중적으로 증식하는 현상이 더욱 뚜렷하게 나타났다. 이는 뇌전증이 단순 뇌에 국한된 문제가 아니라, 전신 면역 체계가 불균형해진 상태임을 뜻한다.

나아가 연구팀은 최적의 인공지능 진단 모델을 개발하기 위해 18가지의 면역 데이터 조합에 9종의 머신러닝 알고리즘을 적용하여 총 162개의 진단 예측 모델을 구축했다.

분석 결과, 환자의 나이나 성별 등 부가 정보 없이 오직 T세포 수용체의 ‘유전자 조합 패턴(V, J 유전자)’ 데이터만을 집중적으로 학습시킨 모델(랜덤 포레스트 알고리즘)이 가장 뛰어난 감별 능력을 보였다. 이 최적의 모델은 혈액 분석 데이터만으로 뇌전증 환자와 건강한 일반인을 평균 80%의 높은 정확도로 감별해 냈다. 또한, 인공지능 예측의 전반적인 변별력과 신뢰도를 나타내는 곡선하면적(AUC) 수치 역시 0.80을 기록하며 비침습적 진단법으로서의 우수한 성능을 입증했다.

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[그림2] 면역 바코드 다양성과 뇌 핵심 구조물 위축의 상관관계. 전반적인 면역 다양성이 낮아질수록 뇌의 핵심 부위인 '시상'과 '기저핵'이 뚜렷하게 위축(파란색 박스)되는 경향이 확인됐다.

주목할 만한 점은 이러한 혈액 속 면역 지표의 변화가 실제 뇌의 물리적 구조 변화와도 직접적으로 연결되어 있었다는 것이다. 뇌 영상 촬영이 가능한 환자 21명의 데이터를 분석한 결과, 면역 바코드의 다양성이 낮아질수록 뇌의 ‘시상(Thalamus)’과 ‘기저핵(Basal ganglia)’ 부위의 부피가 감소하는 뇌 위축 현상이 확인됐다. 이 두 부위는 뇌에서 발작이 발생하고 퍼져나가는 데 핵심적인 역할을 하는 곳으로, 전신 면역의 활성화가 뇌전증 관련 신경 퇴행으로 이어진다는 중요한 연결고리를 보여준다.

신용원 교수(중환자의학과)는 “혈액 속 면역세포의 변화가 뇌의 구조적 위축과 연관된다는 점을 확인한 것은 의미가 크다”며 “뇌전증 환자의 경과를 모니터링하고, 향후 면역 조절을 통한 새로운 치료 전략을 모색하는 데 중요한 근거가 될 것”이라고 설명했다.

주건 교수(신경과)는 “뇌전증은 그동안 뇌 자체의 문제로만 국한돼 인식되어 왔으나, 이번 연구는 전신 면역 시스템의 관점에서 질환을 바라봐야 한다는 점을 시사한다”며 “환자 개개인의 면역 상태에 기반한 정밀 의료를 실현하는 데 한 발짝 더 다가섰다”고 강조했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 기초연구사업 우수신진연구 지원을 받아 수행됐으며, 국제 학술지인 ‘임상 및 중개 신경학 연보(Annals of Clinical and Translational Neurology)’ 최근호에 게재됐다.

[사진 왼쪽부터] 서울대병원 신경과 주건, 중환자의학과 신용원 교수