서울대병원, 혈액 검사로 소아 모야모야병 조기 진단 가능성 제시
- 혈장 속 세포외소포 분석으로 ‘miR-512-3p’ 바이오마커 발견, 진단 정확도 AUC 0.82
- miR-512-3p, 혈관 생성 핵심 유전자 ARHGEF3 억제...치료 표적 가능성 확인

[사진 왼쪽부터] 정상 및 모야모야병 환자의 뇌혈관

서울대병원 연구팀이 소아 뇌혈관질환인 모야모야병(Moyamoya Disease, MMD)을 혈액 검사만으로 조기에 진단하고 치료 반응을 예측할 수 있는 새로운 바이오마커를 발견했다. 연구팀은 환자의 혈액을 분석해 miR-512-3p라는 특정 마이크로RNA(miRNA)의 수치가 모야모야병 환자에서 대조군에 비해 현저히 높다는 사실을 밝혀냈다. 이 바이오마커는 비정상적인 혈관 생성과 밀접하게 연관되어 있으며, 모야모야병의 조기 진단과 치료 표적으로서 중요한 가능성을 보여준다.

서울대병원 소아신경외과 김승기 교수, ㈜제이엘케이 고은정 박사, 소아암·희귀질환지원사업단 최승아 연구교수 연구팀은 소아 모야모야병 환자의 혈장에서 miR-512-3p라는 새로운 바이오마커를 발굴하고, 그 기능과 작용 기전을 규명한 연구 결과를 31일 발표했다.

모야모야병은 특별한 원인 없이 대뇌에 혈액을 공급하는 내경동맥의 가지치는 부위 혈관이 서서히 좁아지는 만성 진행성 뇌혈관질환이다. 이로 인해 혈류가 부족해지고, 부족한 혈류를 보충하려는 비정상적인 미세혈관들이 자라나지만, 이 혈관들은 혈액을 충분히 공급하지 못하고 터지기 쉬워 뇌경색이나 뇌출혈과 같은 심각한 소아 뇌졸중을 유발하게 된다. 지금까지 모야모야병을 확진하기 위해서는 침습적인 뇌혈관 조영술이 표준적인 검사였고, 이는 특히 소아에게 큰 부담을 주었다. MRI/A와 같은 비침습적 검사도 있지만, 혈관 협착이 과장되게 나타나는 경우가 있고 뇌기저부의 모야모야혈관을 자세히 평가하기 어려워 조기 진단과 질병의 진행 상태를 정밀하게 파악하는 데 한계가 있었다. 이에 따라 액체 생검(혈액 등 체액을 통한 진단)의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다.

연구팀은 모야모야병 환자 23명과 건강한 대조군 13명의 혈액에서 세포외소포(Extracellular Vesicles, EV)를 분석해 miR-512-3p라는 바이오마커를 발견했다. 세포외소포는 세포에서 방출되는 작은 입자로, miRNA와 같은 유전자 정보를 포함하고 있으며, 세포 간 신호 전달과 물질 전달에 중요한 역할을 한다.

[그림1] 모야모야병 환자(MMD)와 정상 대조군(Control)의 혈장에서 분리한 세포외소포 내 miRNA를 분석한 결과. 환자군에서 miR-512-3p의 발현(Expression Level)이 유의미하게 높은 것으로 나타났다.

연구 결과, miR-512-3p의 발현 수치가 모야모야병 환자에서 대조군에 비해 통계적으로 유의미하게 높았다(p=0.0397). 또한, miR-512-3p가 혈관 형성 조절 경로인 RHOA 신호 전달계에 작용하여, ‘ARHGEF3’ 유전자의 발현을 억제하여 혈관 생성을 방해함을 확인했다. 즉, 연구팀은 miR-512-3p가 RHOA 경로를 통해 비정상적인 혈관망을 유발하는 핵심 역할을 한다는 사실을 규명했다.

[그림2] miR-512-3p 억제제 처리 후 모야모야병 환자 세포에서 혈관 형성 능력이 유의미하게 향상됨. NC-inhibitor 처리군과 비교하여 miR-512-3p 억제제 처리군에서 혈관 형성 능력이 향상된 결과가 나타남

추가적으로, 연구팀은 miR-512-3p의 기능을 억제함으로써 ARHGEF3의 발현이 회복되는지, 혈관 형성 기능이 향상되는지 확인했다. 실험에서 miR-512-3p를 억제한 결과, GTPase 활성이 2.3배 증가했으며, 혈관내피전구세포(Endothelial Colony Forming Cells, ECFCs)에서 혈관 형성 능력이 1.7배 향상된 결과가 확인됐다. GTPase 활성의 증가는 세포의 이동과 혈관 형성을 촉진하는 중요한 신호 경로의 활성화를 의미한다. 이를 통해 miR-512-3p가 모야모야병의 진단 마커일 뿐만 아니라, 치료 표적으로도 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

miR-512-3p의 진단 정확도는 AUC 0.82로 평가됐으며, 이는 miR-512-3p가 모야모야병의 진단에 우수한 정확도를 가진 바이오마커임을 의미한다. 연구팀은 이번 연구가 모야모야병의 조기 진단과 맞춤형 치료를 위한 중요한 첫걸음을 내딛은 것으로, 향후 소아 환자들이 비침습적인 방법으로 질병을 진단받고 치료에 도움을 받을 수 있을 것으로 기대된다고 밝혔다.

서울대병원 김승기 교수(소아신경외과)는 “이번 연구는 혈액 검사를 통해 모야모야병의 조기 진단이 가능하다는 것을 입증한 중요한 연구”라며 “이 바이오마커를 활용해 소아 환자들이 혈액 검사만으로 질병을 조기에 진단받고, 맞춤형 치료를 받을 수 있기를 기대한다”고 말했다.

한편, 이번 연구는 한국연구재단, 서울대병원 연구기금, 이건희 소아암‧희귀질환 극복사업의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 결과는 국제 학술지 ‘사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)’ 최신호에 게재됐다. 또한, 이번 연구 성과는 miR-512-3p 발현 수치를 통해 모야모야병을 진단하고, ‘ARHGEF3’ 유전자를 활용한 치료제 스크리닝 방법에 대한 기술로 국내 특허 등록이 완료됐다.

[사진 왼쪽부터] 서울대병원 소아신경외과 김승기 교수, ㈜제이엘케이 고은정 박사, 소아암·희귀질환지원사업단 최승아 연구교수