활성산소 잡는 나노입자, 패혈증 치료 효과 입증
- 항산화·항염증 효과 탁월한 세리아-지르코니아 합성 나노입자 개발 

 패혈증은 바이러스, 세균 등에 의한 염증에 신체가 과민반응 해 생긴다. 발열과 호흡곤란, 백혈구 수치의 급격한 변화를 동반하며, 장기 부전으로 이어져 환자의 치사율이 매우 높다. 매년 전 세계적으로 약 3150만 명의 패혈증 환자가 생기며, 그 중 약 530만 명이 사망한다. (미국호흡기중환자학회지(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)에 실린 “세계적인 패혈증 발병률과 병원치료 환자 사망률에 대한 조사(Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospital-treated Sepsis, 2016, 2017년 7월 현재 129회 인용)”에서 지난 36년간 출판된 패혈증 발병현황 관련 논문을 대대적으로 분석해 도출한 결과) 분당서울대학교병원에 따르면 국내 패혈증 환자의 사망률은 약 31%로 심근경색이나 뇌졸중 사망률 9%를 훨씬 상회한다.

 아직 패혈증 치료제는 존재하지 않는다. 항생제·항진균제 투여와 수액 공급, 혈압 유지, 수혈, 산혈증 교정 등 동시다발적인 조치가 최선이다. 다만 패혈증과 더불어 90%가 넘는 질병이 활성산소(활성산소는 호흡과정에서 몸 속으로 들어간 산소가 여러 대사과정에서 산화과정을 거쳐 만들어지며, 생체조직을 공격하는 등 세포를 손상시키는 산화력이 강하다.)에 기인하고 악화되므로 이를 줄이는 방법이 근본적인 치료가 될 수 있다. (1991년, 92년 美 존스홉킨스대학 의대와 캘리포니아대학교, 데이비스캠퍼스(UC Davis)은 논문을 통해 신체에 발병하는 모든 질병의 약 90% 이상이 활성산소에 기인한다고 밝혔다. 활성산소는 전자(e-)를 가지고 있어 양성자를 만나기 위해 몸속 곳곳을 움직이면서 혈관부터 관절까지 모든 기관에 질병을 일으킨다. 대표적인 질병으로는 뇌경색, 뇌출혈, 알츠하이머병 등이 있다.)

  미래창조과학부(장관 최양희) 산하 기초과학연구원(원장 김두철) 나노입자 연구단 현택환 단장과 서울대학교병원 신경과 이승훈 교수 연구진은 항산화, 항염증 작용이 탁월한 세리아-지르코니아(CeZrO2) 나노입자(이하 합성 나노입자)를 합성해 패혈증 치료제로써 효과를 확인했다. 합성 나노입자는 단 한 번 체내 주입으로 반영구적인 항산화제 작용을 한다. 연구진은 해당 성과에 대한 국내 특허 등록 및 해외 특허 출원을 완료한 상태다.

  신체가 패혈증에 걸리면 활성산소가 과다하게 발생하고 염증 과민반응이 일어나 조직이 괴사하고 장기가 손상된다. 연구진은 체내 활성산소 농도를 낮추고 염증을 줄이기 위해 2012년부터 세리아(산화세륨, Ce2O3) 나노입자가 갖는 항산화 기능에 주목했다. 뇌경색, 뇌출혈, 알츠하이머병 등은 동물실험으로 완화 효과를 확인했다. (IBS 나노입자 연구단과 서울대병원 연구진은 2012년부터 적극적인 융합연구로 세리아 나노입자를 의료분야에  꾸준히 적용해왔다.)
임상으로 나아가려면 혹시 있을지 모를 나노입자의 생체독성을 최소화해야 한다.

  연구진은 나노입자의 성능을 끌어올려 사용량을 줄임으로써 신체 부작용 빈도를 낮추는 방법을 고안했다. (세리아 나노입자의 항산화 성능을 향상시킬 수 있는 방안으로 세리아 나노입자 내의 세륨 3가 이온(Ce3+)이 신체에 치명적인 활성산소(O2-, OH？) 제거에 결정적인 역할을 한다는 점에 주목했다. )
 세리아 나노입자가 지르코늄 이온(Zr4+)과 결합하면 활성산소를 제거하는 세륨 3가 이온(Ce3+)의 비율이 약 2배 높아지고 유지력은 길어진다. (거듭된 실험 끝에 세리아-지르코니아를 7:3의 비율(Ce0.7Zr0.3O2)로 합성하면 세포 내 활성산소의 제거와 염증 반응 완화에 가장 탁월한 성능이 나타남을 확인했다. 물속의 용존 활성산소 제거 실험에서 합성 나노입자는 세리아 나노입자에 비해 산소이온(O2-)은 약 6배, 하이드록시라디칼(OH？)은 약 8배 우수한 제거 성능을 보였다.)
급성 패혈증을 유발 시킨 실험쥐에 합성 나노입자를 투여하자 장기 손상이 줄어, 감염 2주 內 생존율이 약 2.5배 높아졌다.

  이번 연구를 주도한 현택환 단장은 “강력한 항산화, 항염증 효과를 보이는 세리아-지르코니아 나노입자가 패혈증 환자의 시술과 치료에 활용 될 수 있기를 기대한다”고 말했다. 공동연구자인 서울대병원 신경과 이승훈 교수는 “나노기술을 의학 발전에 활용하려면 각 분야 간 의사소통이 필수적이다.”라며 “이번 연구 역시 수요가 큰 임상 분야에 나노기술을 적절히 접목시킨 결과”라고 전했다.

 본 연구성과는 화학분야 최고 권위의 논문 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition)’ 온라인판에 7월 5일에 게재 됐고, 그 중요성을 인정받아 속표지(Inside Cover) 논문과‘가장 주목받는 논문(Hot Paper)’으로 선정됐다.

 이번 연구는 기초과학연구원 나노입자 연구단의 주도로 미래창조과학부 기초연구사업, 보건복지부·한국보건산업진흥원 질환극복기술개발사업(질병중심 중개 중점연구)의 지원을 받아 진행되었다.  

연구 내용

논문명	Ceria-Zirconia Nanoparticles as Enhanced Multi-Antioxidant for Sepsis Treatment / Angewandte Chemie International Edition
저자정보	Min Soh, Dong-Wan Kang, Han-Gil Jeong, Dokyoon Kim, Do Yeon Kim, Wookjin Yang, Changyeong Song, Seungmin Baik, In-Young Choi, Seul-Ki Ki, Hyek Jin Kwon, Taeho Kim, Chi Kyung Kim, Seung-Hoon Lee,* and Taeghwan Hyeon*
연구내용 보충설명	[연구 배경] 연구진이 앞서 개발했던 세리아(산화세륨, Ce2O3) 나노입자보다 활성산소 제거능이 탁월한 세리아-지르코니아 나노입자를 개발했다. 체내 발병 질병의 약 90% 이상을 유발하고 악화 시키는 만병의 근원 활성산소 제거 효과를 확인하기 위해 치료약이 없는 급성 패혈증 모델에 적용, 치료제로써의 가능성을 입증했다. [연구전개과정] 최근 세리아 나노입자는 항산화제로 각광을 받지만, 그 독성에 대한 우려가 계속 제기되고 있다. 본 연구는 체내에서 독성을 나타낼 수 있는 세리아 나노입자의 투여량을 최소화하면서 항산화 기능은 유지할 수 있는 방안을 모색했다. 공동 연구진은 세륨 3가 이온(Ce3+)이 체내에서 염증 반응을 일으키고 세포를 죽이는 활성산소들의 제거에 결정적인 역할을 한다는 점에 주목했다. 입자 내의 세륨 3가 이온의 비율과 유지력을 높이고자 지르코늄 이온(Zr4+)과 합성했다. 새로 개발된 세리아-지르코니아(CeZrO2) 나노입자는 세포실험에서 기존의 세리아 나노입자보다 항산화제, 항염증제로서의 탁월성을 입증하였고, 패혈증 실험쥐 모델에 적용해 장기의 손상과 사망률을 낮추는 뛰어난 결과를 보여주었다. [어려웠던 점] 세리아-지르코니아 나노입자는 촉매와 연료전지와 같은 에너지 분야에 사용되어 왔다. 지르코늄 이온의 도입이 세리아 나노입자의 항산화제 기능을 향상시킬 수 있는지에 대해 불확실했고 그것을 생리-병리학 적으로 이용하는 것은 생소한 분야로의 도전이었다. [성과 차별점] 세륨 3가 이온이 체내에 치명적인 활성산소 제거에 중요한 역할을 한다는 연구는 있었지만, 지르코늄 이온을 도입해 입자 내의 세륨 3가 이온의 비율과 유지력을 동시에 높이고, 세리아-지르코니아 나노입자의 활성산소 제거능을 세포실험을 통해 최초로 확인하였다. 또한, 세리아-지르코니아 나노입자가 치사율이 높은 급성 패혈증 모델에서 치료제로 효과가 있음을 최초로 입증하였다. [향후 연구계획] 특정 이온을 도입하는 과정 (ex. 도핑)을 통해 기존에 개발된 나노입자가 가지고 있던 한계점을 극복하고, 생체 내에서의 나노입자의 독성을 최소화 하는 연구를 통해 나노의학 분야에 적용 및 실제 임상으로서의 가능성을 제시할 예정이다.

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